Das Innere von Molise beherrscht zum großen Teil das karge und raue Sannio-Gebirge, das ist auch die Wasserscheide zwischen Adria und dem Tyrrhenischen Meer. Im Westen in der Provinz Isernia erreichen die Apenninen eine Höhe von 2000 Meter. Das Klima ist hier relativ kühl und auch feucht, doch in den Weinbaugebieten wie der Hochebene bei Venafro, die sich zum Volturnotal zu Kampanien öffnet kommt die Wärme vom Tyrrhenischen Meer. Im Nordosten, in der Provinz Campobasso ist die Landschaft hügelig und das Klima ist mild. Das kleine Stück Küste bei Termoli ist im Somer heiß und trocken. Die Region war lange weltabgeschieden, Hinweise auf Wein aus den Sanniobergen findet man schon bei Plinius aber seiddem ist von Molise wenig nach aussen gedrungen. Molise verfügt über eine bäuerliche Familientradition die Weinberge sind klein und haben kaum ein Hektar die mit fast unbekannten Rebsorten bestückt sind. Der produzierte Wein wird in der Region getrunken und der Überschuß wandert als Verschnittwein in die Nachbarregion Apulien oder Abruzzen.